การเดินทางเท้าจากโรมไปลิสบอนโดยพักที่อัซเปย์เตีย (ปัจจุบันอยู่ที่จังหวัดกิปุซโกอา ประเทศสเปน) เพื่อมอบจดหมายของอิกเนเชียสแห่งโลโยลาให้แก่ครอบครัว ซึ่งในขณะเดียวกันนั้นพวกเขาก็เทศนาสั่งสนในทุก ๆ หมู่บ้านที่เดินทางผ่าน

วันที่ 7 เมษายน ค.ศ. 1541 วันที่ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ อายุครบ 35 ปีเป็นวันที่เริ่มเดินทาง วันที่ 22 กันยายน เรือเทียบท่าโมซัมบิก และได้อยู่ที่นั้นถึงเดือนกุมภาพันธ์ของปีถัดไป ซึ่งที่นี่เขาได้ช่วยงานในโรงพยาบาล เขาได้รู้ถึงความเอารัดเอาเปรียบคนผิวดำ ซึ่งทำให้เขาพบกับความขัดแย้งเริ่มแรก

หลังจากที่เปลี่ยนเรือที่เมลินดีและโซโคตรา ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ ก็เดินทางถึงกัว (ซึ่งต่อมาได้เป็นเมืองหลวงของอินเดียภายใต้โปรตุเกส) ในวันที่ 6 พฤษภาคม ค.ศ. 1542 เขาได้ปรับปรุงหนังสือคำสอนคาทอลิกของฆวน บาร์โรส และได้ออกเผยแพร่ความเชื่อตามเมืองต่าง ๆ ในหลายครั้งได้ช่วยเหลือคนไกล้ตาย เยี่ยมผู้ต้องขัง และช่วยเหลือผู้ยากไร้

เพื่อที่จะเข้าถึงประชาชนได้ง่ายขึ้น ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ ได้เรียนภาษาของชนชาติที่เขาเผยแพร่ศาสนา หลังจากที่เขาได้ปฏิเสธิตำแหน่งอธิการสามเณราลัยนักบุญเปาโล เขาจึงเดินทางไปเกาะแห่งการหาปลา ในเดือนตุลาคม ค.ศ. 1542 และอยู่ที่นั่นมากกว่าหนึ่งปี

ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ ได้ประกาศศาสนาให้แก่ชาวปาระวัส และได้รับการต่อต้านจากพราหมณ์ในย่านนั้น เขาเรียนภาษาทมิฬ แปลหนังสือเกี่ยวกับศาสนา และได้เทศนาเกี่ยวกับนรกและสวรรค์

เดือนพฤศจิกายน ค.ศ. 1543 ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ ได้เจอกับสหายของเขามิเซร์เปาโลและมานซิยาที่กัวและได้ขอมิชชันนารีเพิ่มจากบิขอป เขาได้บาทหลวงเพิ่มอีก 6 คน ซึ่งเขาและเพื่อนร่วมงานใหม่ได้เดินทางไปเกาะแห่งการหาปลาอีกครั้ง ระหว่างการเดินทางเขาได้เขียนจดหมายหลายฉบับไปยังสหายในโรม หนึ่งในนั้นมีใจความว่า

คริสตชนเราละเลยส่วนนี้ เนื่องจากว่ามีคนทื่ทำหน้าที่ประกาศพระวรสาร หลายครั้งหลายคราวที่ฉันมีความคิดที่ไปยังมหาวิทยาลัยเหล่านั้น และฉันจะใช้เสียงเหมือนคนแพ้คดีความ และโดยเฉพาะมหาวิทยาลัยปารีส ไปพูดที่ซอร์บอนกับคนที่มีความรู้มากกว่าความตั้งใจเพราะต้องการได้ดอกผลจากความรู้นั้นว่า มีวิญญาณมากมายที่ไม่ได้ไปสู่สิริรุ่งโรจน์เนื่องจากความละเลยของพวกเขา มีจำนวนมากเหลือเกินคนที่รับเชื่อพระคริสต์ในแผ่นดินเหล่านี้ที่ฉันเดินอยู่ และหลายครั้งที่ฉันเหน็ดเหนื่อยเนื่องจากการโอบกอดในศีลล้างบาป ฉันไม่สามารถกล่าวข้อความเชื่อและพระบัญญัติและบทภาวนาอื่น ๆ ในภาษาของพวกเขาหลายครั้ง

ที่เกาะเผิงหู (Pescadores) ได้แบ่งงานเป็นเขตให้แก่ผู้รับผิดชอบ หลังจากแบ่งงานแล้วฟรังซิสโก ฆาบิเอร์ เดินทางไปยังมานาปาร์ เขาอยู่ที่นั่นหนึ่งเดือนและได้โปรดศีลล้างบาปให้มากกว่าหนึ่งหมื่นคน

ระหว่าง ค.ศ. 1544 ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ เดินทางเผยแพร่ศาสนามากกว่ายี่สิบครั้ง เขาได้กลับไปยังกัวและหารือกับผู้ว่าการเมือง เพื่อขอกำลังทหารและขอติดตามไปช่วยเหลือคริสต์ศาสนิกชนที่โดนประหารในศรีลังกา แต่ว่าด้วยเหตุผลบางประการการเดินทางนี้ไม่เกิดขึ้น

ค.ศ. 1545 ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ เดินทางไปยังหมู่เกาะโมลุกกะพร้อมกับสหาย ฆวน เอย์โร และก็ถึงมะละกาในเวลาต่อมา ในเวลาสามเดือนฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ ได้เรียนภาษาขั้นพื้นฐานและทำความคุ้นเคยกับวัฒนธรรมท้องถิ่น และเขาก็ได้แปลหลักการพื้นฐานของความเชื่อคาทอลิกด้วยควมช่วยเหลือของผู้รู้คนอื่น และในปีเดียวกันเขาเขียนจดหมายกราบทูลกษัตริย์โปรตุเกสเกี่ยวกับ ความไม่ยุติธรรมและการดูถูกเหยียดหมายของจำนวนหน้าที่ของพระองค์

เดือนมกราคม 1546 ออกเดินไปยังเกาะอัมบนและเกาะเตอร์นาเตหลังจากที่เขียน คู่มือสำหรับครูคำสอนของคณะแห่งพระเยซูเจ้า ในเวลาเดือนครึ่งถึงไปยังจุดหมาย ฟรังซิสโก ฆาบิเอร์ ประกาศความเชื่อไปในหลายเกาะในเขตเซรัน ตามตำนานกล่าวว่าปูตัวหนึ่งเอากางเขนที่หายไปตอนมีพายุมาคืนเขา

เดือนมิถุนายน ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ เดินทางถึงเตอร์นาเต ซึ่งเป็นเมืองการค้าเครื่องเทศที่มั่งคั่งของโปรตุเกส เขาอยู่ที่นั่นเป็นเวลาสามเดือน จากที่นั่นเขาเดือนทางไปยังเกาะโมโรและอยู่ที่นั่นอีกสามเดือน จากที่เกาะนั้นเขาเดือนทางต่อไปยังโกจจิ ถึงโกจจิเมื่อวันที่ 13 มกราคม ค.ศ. 1548

หลังจากที่ได้ตรวจตาและจัดระเบียบคณะแพร่ธรรมที่อินเดียและหมู่เกาะโมลุกกะแล้ว ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ ผิดหวังกับผลงานที่ในอินเดีย เขาจึงเดินทางไปญี่ปุ่น กับสหาย โกสเม เด ตอร์เรส, ฆวน เฟร์นันเดซ และล่ามนามอันจิโร ออกเดินทางในวันอาทิตย์ใบลาน ค.ศ. 1549 ถึงญี่ปุ่นวันที่ 15 สิงหาคมของปีเดียวกัน พวกเขาลงเรือที่คาโงชิมะ เมืองหลวงของญี่ปุ่นใต้ในขณะนั้น เขาอยู่ที่เมืองนั้นหนึ่งปีและอยู่ในญี่ปุ่นเป็นเวลาสองปีสามเดือน ในญี่ปุ่นฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ มีเพื่อนร่วมการประกาศข่าวดีคือ ปาโบล เด ซานตาเฟ พวกเขาแปล การประกาศข้อความเชื่อ ซึ่งถูกท่องจำและกล่าวตามท้องถนน ซึ่งหากมีคำถามใดจะใช้บริการล่าม ฟรังซิสโก ฆาบิเอร์ มีความคาดหวังว่าหากสามารถเปลี่ยนความเชื่อให้แก่กษัตริย์ได้จะทำให้ประชาชนเปลี่ยนตาม ดังนั้นเขาจึงเดินทางขึ้นเหนือใน ค.ศ.1550 และด้วยความหวังนี้จึงได้ตั้งกลุ่มคริสตชนที่ฮิราโดะ เดินทางต่อไปยามางูจิ หลังจากนั้นเดินทางไปซากาอิ และเมอาโกะตามลำดับ แม่เขาไม่เคยได้รับโอกาสที่กษัตริย์จะยอมให้เขาเข้าเฝ้า

ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ กลับมายังยามางูจิอีกครั้ง และเขาได้รับการรับรองว่าจะไม่เบียดเบียนผู้เปลี่ยนศาสนาจากเจ้าชาย ในขณะนั้นผลงานของการประกาศศาสนาได้ปรากฏขึ้น ที่นั่นมีกลุ่มคาทอลิกเล็ก ผู้รับเชื่อที่นั่นจำมากเป็นซามูไร ซึ่งทำให้เกิดการขัดแย้งตระกูลบอนโซ

เดือนกันยายน ค.ศ. 1551 ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ ถูกเรียกโดยเจ้าชายแห่งบุงโกและอนุญาตให้ประกาศศาสนาได้ทั่วเกาะ หนึ่งเดือนต่อมา ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ เดือนทางกลับอินเดีย เดือนทางโดยเรือ ซังตากรุช โดยมีดีโยกู ปือไรรา เป็นกัปตันเรือ ซึ่งกัปตันผู้นี้เองเป็นผู้ออกความคิดเรื่องสถานเอกอัครราชทูตโปรตุเกสในจีน เมื่อเขาเดือนทางถึงมะละกา เขาได้ทราบว่าอินเดียได้ถูกยกฐานะเป็นแขวงคณะเยสุอิตเอกเทศออกจากแขวงโปรตุเกสที่เขาสังกัดอยู่

24 มกราคม ค.ศ. 1552 เดินทางถึงโกจจิ และวันที่ 18 กุมภาพันธ์ก็เดินทางมาถึงกัว หลังจากที่แก้ปัญหาต่าง ๆ เสร็จสิ้นแล้ว ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ ออกเดินทางไปจีน วันที่ 14 เมษายน การเดินทางครั้งนี้มีผู้ร่วมทางคือคุณพ่อกากู, อัลวารู ฟือไรรา, อังตอนียู ดือ ซังตา แฟ (เชื้อสายจีน) และผู้รับใช้ชาวอินเดียนามคริสโตเฟอร์ ออกเรือ ซังตากรุช โดยมีปือไรราเป็นกัปตันเรือ

เมื่อพวกเขาเดินทางมาถึงมะละกา มีปัญหากับอัลวารู ดือ อาตาอีดือ ดา กามา ซึ่งเป็นผู้ควบคุมการเดินเรือ เขาพยายามไม่ให้ปือไรราเป็นกัปตันเรือ ทำให้การเดินทางช้าไปสองเดือน เดินทางมาถีงเกาะช่างชฺวาน ปลายเดือนสิงหาคม ค.ศ. 1552 ถึงเป็นแหล่งค้าขายระหว่างจีนกับโปรตุเกส

พวกเขารอเรือจีนเพื่อลักลอบเข้าประเทศจากที่นั่น และวันที่ 3 ธันวาคมของปีเดียวกัน ฟรันซิสโก ฆาบิเอร์ ได้เสียชีวิตขณะมีอายุ 46 ปี

ศพของเขามาถึงกัวในฤดูใบไม้ผลิ ค.ศ. 1554 และถูกฝังไว้ที่นั่น